Christopher Sundling

Bakgrund: Tuberkulos (TB) är den enskilda infektionssjukdom som årligen dödar flest människor i världen. En starkt bidragande orsak är dess globala spridning med ca 25% av jordens befolkning estimerad att ha blivit infekterad av M. tuberculosis (Mtb), den bakterie som ger TB. Som bärare av Mtb har man risk att utveckla aktiv sjukdom under hela livet, även om det oftast sker inom två år efter infektion. Majoriteten av de som infekterats utvecklar dock aldrig TB, vilket indikerar att de allra flesta som exponerats utvecklar ett immunsvar som kan kontrollera infektionen. I nuläget vet man mycket lite om hur detta skydd fungerar. Målsättning: Genom att undersöka immunsvaret hos individer vid olika stadier av Mtb infektion och TB sjukdom så vill vi identifiera biologiska markörer och mekanismer associerade med infektionskontroll och sjukdomsutveckling. Dessa kan sedan användas för att utveckla ny TB diagnostik, som hittar sjukdomen vid ett tidigare skede, samt för att förstå mekanismerna bakom skydd, vilket kan vägleda framtida vaccin- och behandlingsforskning. Arbetsplan: Vi använder flera olika omics-metoder för bred och djup karaktärisering av immunsvaret i blod hos individer med aktiv TB sjukdom, de som är på väg att utveckla TB sjukdom, eller de med känd Mtb exponering (kontakter). Vi undersöker både barn och vuxna och könsskillnader. Vi integrerar och analyserar sedan datan bioinformatiskt för att identifiera övergripande biologiska mönster associerade med patientstratifiering. Dessa undersöks sedan mekanistiskt på frysta celler från våra egna patientkohorter. Betydelse: Ett suboptimalt vaccin tillsammans med en stark resistensutveckling och en lång behandlingsplan vid Mtb infektion bidrar till svårigheterna att hindra spridningen av TB sjukdom. För att nå WHO s mål om minskad TB globalt behövs därför bättre metoder för att identifiera och utveckla behandling för personer med smittsam sjukdom i ett tidigt skede samt de som har risk att utveckla aktiv sjukdom.

Tuberculosis (TB) is the infectious disease that annually claims most lives worldwide. A contributing factor is its global spread, with approximately 25% of the world's population estimated to have been infected by M. tuberculosis (Mtb), causing TB. As carriers of Mtb, individuals are at risk of developing active disease throughout their lives, although it typically occurs within two years after infection. However, the majority of those infected never develop TB, indicating that most individuals exposed develop an immune response capable of controlling the infection. Currently, little is known about how this protection operates. By investigating the immune response in individuals at various stages of Mtb infection and TB disease and in different tissues, we aim to identify biological markers and mechanisms associated with infection control and disease progression. We employ several omics-based methods for broad and in-depth characterization of the immune response. We then integrate and analyze the data bioinformatically to identify overarching biological patterns associated with patient stratification. These findings are further mechanistically investigated using frozen cells from our patient cohorts as well as through cell models. These findings can be utilized to develop novel TB diagnostics that detect the disease at an earlier stage, as well as to understand the mechanisms underlying protection, which can guide future vaccine and treatment research.

Bakgrund: Tuberkulos (TB) är den infektionssjukdom som årligen dödar flest människor i världen. En starkt bidragande orsak är dess globala spridning med ca 25% av jordens befolkning estimerad att ha blivit infekterad av M. tuberculosis (Mtb), den bakterie som ger TB. Som bärare av Mtb har man risk att utveckla aktiv sjukdom under hela livet, även om det oftast sker inom två år efter infektion. Diagnostik för att detektera TB baseras på detektion av Mtb via odling eller PCR av sputum. Det kan dock vara svårt (speciellt för små barn) att producera sputum. Dessutom så begränsas diagnostiken av att metoderna inte lätt kan identifiera TB utanför lungorna. Ett annat typ av test går istället ut på att stimulera kroppens immunologiska minne mot Mtb vilket indikerar om en person har varit exponerad. Metoden kan dock inte separera individer med aktiv TB mot de som har Mtb vilande (så kallad latent TB) eller till och med har helt blivit fria från infektionen. Målsättning: Genom att undersöka immunsvaret vid aktiv TB och hos Mtb-exponerade (IGRA+ kontakter) individer så vill vi identifiera nya markörer som kan användas till förbättrad TB diagnostik. Vi vill även undersöka vilka faktorer inom immunsvaret som ger upphov till kontroll av Mtb infektionen, vilket skulle kunna vägleda framtida vaccin-forskning. Arbetsplan: Vi använder flera olika metoder för bred och detaljerad karaktärisering av immunsvaret i blod hos individer med aktiv TB eller känd Mtb exponering (kontakter) innan och efter stimulering med antigen från Mtb. Vi analyserar sedan datan bioinformatiskt för att identifiera molekyler och mekanismer associerade med patientstratifiering (t ex aktiv TB mot nyligen smittad mot kontrollerad eller botad infektion). Vi kommer sedan att utvärdera metoderna i en stor prospektiv EDCTP- och VR-finansierad longitudinell studie där vi följer ca 2000 Mtb-exponerade individer i Afrika. Betydelse: Ett suboptimalt vaccin tillsammans med en stark resistensutveckling och en lång behandlingsplan för Mtb bidrar starkt till svårigheterna att hindra spridningen av TB. För att nå WHO s mål om minskad TB globalt behövs därför bättre metoder för att identifiera personer med smittsam sjukdom i ett tidigt skede samt de som har risk att utveckla aktiv sjukdom.

Upon repeated or chronic infection, the immune system can be trained to decrease its inflammatory response. These changes enable some pathogens, such as malaria and tuberculosis to co-exist with the host with minimal impact on the host’s health. In this project, our overall aim is to study how the immune system adapts to and controls infection without leading to symptomatic disease. We have established unique cohorts of individuals with either clinical or asymptomatic malaria and clinical or asymptomatic tuberculosis. We will investigate these cohorts at an integrated systems level, cellular level, and molecular level. Our systems immunology approach includes integrating proteomic data from plasma with transcriptomic, phenotypic, and functional peripheral blood cell data and identifying differences associated with symptomatic or asymptomatic infection. We will then assess the effect of the inflammatory response on the B cell compartment, including CD11c+ B cell differentiation and antibody production. Antibody-NK cell interplay will then be evaluated functionally at bulk and single-cell resolution. Finally, we will investigate the role of individual transcription factors and cellular proteins in B cells and monocytes responding to infection or in vitro stimulation. Collectively, these experiments will improve our understanding of tolerance at the whole immune system level, the cellular level, and the molecular level.